EVENTO
DESENVOLVIMENTO DE FUNÇÃO EMPÍRICA PARA ESTIMATIVA DE CONSTANTE DE AFINIDADE PROTEÍNA-LIGANTE NO PROGRAMA DOCKTHOR
Tipo de evento: Exame de Qualificação
A metodologia de atracamento molecular receptor-ligante é amplamente utilizada na descoberta e desenvolvimento racional de fármacos visando a redução do custo e do tempo de desenvolvimento de medicamentos. Um programa de atracamento molecular é composto por duas partes interdependentes: um método de busca, que explora a hipersuperfície de energia para encontrar as conformações do ligante correspondentes aos mínimos de energia, e uma função de avaliação que quantifica a qualidade de cada conformação do ligante encontrada. Os três objetivos principais desta metodologia são: (i) predizer o(s) correto(s) modo(s) de ligação de um determinado ligante no sítio de ligação de uma molécula receptora; (ii) distinguir compostos ativos de inativos para determinado alvo molecular; e (iii) estimar a afinidade dos complexos receptor-ligante formados. O primeiro objetivo é atingido com certo sucesso pelos programas de atracamento molecular disponíveis atualmente. Entretanto, a distinção entre ativos e inativos e principalmente a predição da constante de afinidade ainda são grandes desafios a serem superados. Estes desafios têm inspirado diversos estudos tanto no desenvolvimento de novas funções de avaliação quanto de novos métodos para estimar a afinidade de complexos receptor-ligante com maior acurácia.O programa de atracamento molecular DockThor, desenvolvido pelo grupo GMMSB/LNCC, possui como método de busca um algoritmo genético steady-state de múltiplas soluções e utiliza uma função de avaliação baseada no campo de força MMFF94S. Estudos comparativos de atracamento molecular de um conjunto teste formado por 110 complexos proteína-ligante de diversas classes químicas realizados com os programas DockThor, Glide, GOLD (três funções de avaliação distintas) e Vina demonstram que o programa DockThor possui alta taxa de sucesso (~86%) na predição do modo de ligação ligante-receptor (utilizando um critério de RMSD inferior ou igual a 2.0Å). Este resultado indica que o programa DockThor é competitivo e eficiente com relação ao objetivo (i). Entretanto, como a atual função de avaliação não foi desenvolvida considerando os dados experimentais de afinidade dos complexos, i.e. ki ou kd, o programa ainda não é capaz de confiavelmente alcançar os objetivos (ii) e (iii), não sendo capaz de predizer a afinidade dos complexos em estudo. Sendo assim, é de extrema importância o desenvolvimento e integração de uma função de avaliação mais sofisticada no programa DockThor para a predição da afinidade receptor-ligante.Este trabalho tem como principal objetivo o desenvolvimento de uma função empírica, parametrizada utilizando técnicas de aprendizado de máquina, para estimar a constante de afinidade de complexos proteína-ligante. Para a etapa treinamento/teste será utilizado um conjunto contendo 2897 complexos proteína-ligante proveniente do banco de dados PDBbind (versão 2012). Este banco de dados é considerado atualmente o maior conjunto de complexos proteína-ligante disponível para desenvolvimento e validação de metodologias de atracamento molecular e funções de avaliação. Após a construção da função empírica geral, outras estratégias que incorporem um maior nível de sofisticação serão analisadas/desenvolvidas, e.g. consideração dos múltiplos modos de ligação do ligante como forma de explorar a superfície de energia e estimar o termo entrópico, inclusão de termos adicionais como contribuição do solvente, e inclusão implícita da flexibilidade da proteína através do uso de múltiplas conformações do receptor (ensemble docking). Como objetivo secundário, o desenvolvimento desta função empírica possibilitará a criação do portal DockThor VS, versão para triagem virtual em larga escala (atracamento molecular de milhares de compostos) do portal DockThor já existente (www.dockthor.lncc.br).O desenvolvimento de uma função de avaliação para predição de afinidade proteína-ligante para o programa DockThor é de grande importância para que este seja também competitivo na área de triagem virtual em larga escala no desenvolvimento racional de fármacos baseado em estrutura.
Data Início: 19/11/2013 Hora: 14:30 Data Fim: 19/11/2013 Hora: 16:00
Local: LNCC - Laboratório Nacional de Computação Ciêntifica - Auditorio A
Aluno: Isabella Alvim Guedes - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Orientador: Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Participante Banca Examinadora: Ernesto Raul Caffarena - PROCC - FIOCRUZ/RJ Fábio Lima Custódio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC Helio José Corrêa Barbosa - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC/MCTI Jack Baczynski - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
